El profesor Desnick, invitado también en el Vall d’Hebron para explicar las posibles vías de diagnóstico de la enfermedad de Fabry
Hace tan sólo un par de días el Dr. Desnick, compartía una mañana en el Hospital Vall d’Hebrón de Barcelona junto a genetistas, bioquímicos y neurólogos para ofrecer posibles vías de diagnóstico de la enfermedad de Fabry, descrita por primera vez en 1898 por el dermatólogo alemán Johannes Fabry. Esta enfermedad de baja prevalencia, progresiva, heterogénea y multisistémica está caracterizada por la ausencia o deficiencia funcional de la enzima alfa-galactosidasa A, que ayuda a descomponer un glicolípido denominado globotriaosilceramida (GL3) por lo que los pacientes que sufren de Fabry en realidad lo que tienen es una acumulación progresiva en el tiempo de esta sustancia grasa GL3 en los lisosomas de las células, que va afectando a ciertos órganos diana como la piel, el corazón, el riñón o el cerebro además de acumularse en las células endoteliales de los pequeños vasos sanguíneos causando una patología variada.
Los enfermos de Fabry sufren fracaso renal y ello les exige entrar en tratamiento de diálisis y ser candidato a trasplante de riñón. Por el acúmulo de grasa en el corazón es frecuente que tengan arritmias, isquemias y un aumento de su tamaño así como infartos agudos de miocardio. En el cerebro son frecuentes los infartos cerebrovasculares (ictus) y el deterioro cognitivo en pacientes varones menores de 30 años. Concretamente el Dr. Desnick aportó los datos del registro de afectados por ictus en Europa como en los EEUU y es muy similar en su incidencia y distribución etiológica. Pero como afirma el Dr. Desnick, lo cierto es que toda esta sintomatología es muy variada según progresa la enfermedad, por ello lo que verdaderamente ayuda a diagnosticar a un paciente Fabry es la presencia de algunos signos característicos como los angioqueratomas difusos en los hombres, que tienen una distribución típica en la región umbilical y alrededor de los genitales y zona alta de los muslos así como los dolores periódicos en los dedos de las manos y en los pies - como consecuencia del ejercicio o del stress como se ha demostrado-.
Igualmente la pérdida de sensación térmica sin poder distinguir bien el frío del calor así como sufrir dolores de cabeza y la ausencia de sudoración (un fenómeno denominado hipohidrosis causado precisamente por el estrechamiento de los microvasos sanguíneos que terminan por atrofiar las glándulas sudorípara) son junto con la fatiga y la intoleancia al ejercicio algunos de los síntomas más clásicos de una persona afectada que suelen acompañarse de depresión por la falta de un diagnóstico que justifique esta sintomatología.
También son característicos los calambres y retortijones intensos de estómago, de hecho, antes de que hubiera un tratamiento enzimático, el único consejo que recibían estos pacientes era el de evitar hacer grandes comidas y sustituir la dieta proteica por seis comidas más pequeñas a lo largo del día y así evitar las diarreas que con frecuencia provocaban que estos enfermos visitaran el baño varias veces al día.
El Dr. Desnick presentó la fisiopatología de los subtipos de enfermedad de Fabry y sus diferentes manifestaciones clínicas en hombres y mujeres.
La enfermedad de Fabry es un trastorno de origen genético cuyo gen mutado se encuentra vinculado al cromosoma X y que se manifiesta más frecuentemente en hombres que en mujeres a quienes se les suele diagnosticar erróneamente de fibromialgia o lupus. Se conocen unas 500 mutaciones de dicho gen por lo que cuando se encuentra a un nuevo paciente se suele investigar el rastro de toda su familia para ver el origen de la mutación. Cuando se sospecha de un nuevo caso se debe medir el nivel de deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A y no sólo vale un análisis de sangre sino que hay que realizar un estudio genético del ADN. Existen dos formas principales, la que aparece en la edad infantil y la retardada que no da la cara hasta pasados los 30 años. Al igual que otras muchas enfermedades raras pocos prevalentes, esta enfermedad de Fabry es muy difícil de diagnosticar, de hecho se tarda una media de más de 10 años en ser diagnosticada en los hombres y el doble de tiempo en las mujeres.
El Dr. Desnick presentó una serie de publicaciones científicas con estudios clínicos hechos en diferentes países sobre personas que habían sufrido ictus a edad joven y sobre las que se buscaba sujetos no diagnosticados de Fabry que fueran en realidad enfermos de esta patología con alguna mutación conocida del gen y manifestó que no le sorprendería que en España encontráramos cifras semejantes a las arrojadas en Portugal con alrededor un 2,4% de los casos. El mejor estudio hecho en los EEUU fue con 585 casos de la ciudad de Baltimore y en el que se pudo encontrar a dos casos de Fabry
Importancia del diagnóstico precoz porque Fabry es una enfermedad con tratamiento desde hace 10 años.
Insistió varias veces este experto en la necesidad de diagnosticar cuanto antes esta enfermedad por las ventajas de poder ser tratados cuanto antes y evitar la manifestación de los efectos menos deseables como son los problemas cardíacos, los ictus o el fallo renal grave a partir de la década de los 30 aunque el Dr. Desnick afirmaba haber tratado los dos casos de fallo renal descrito en jóvenes afectados de Fabry con sólo de 17 y 20 años.
En el caso concreto de los infartos cerebrovasculares, aconsejó a los neurólogos que siempre que tuvieran el caso de un ictus en paciente joven estudiaran si se pudiera tratar de un paciente de Fabry y en caso afirmativo, investigar después a su familia para diagnosticar más posibles casos bien entre los varones afectos o entre las mujeres portadoras que muchas veces sufren de síntomas igual de dolorosos que los hombres y daños irreversibles en los órganos afectados.
Preguntado sobre la utilidad de los screening para Fabry, el Dr. Desnick mencionó un par de estudios hechos sobre 37.000 recién nacidos de Taiwan durante dos años que muestran que la enfermedad es más frecuente de lo que se pensaba, por ejemplo con 1 afectado de cada 3.000 en un tipo concreto de mutación.
Finalmente tuvo ocasión el Dr. Desnick de saludar a algunos médicos españoles expertos en el tratamiento de esta enfermedad como es el caso de la Dra. Roser Torras, nefróloga de la Fundación Puigvert en Barcelona y patrona de la Fundación Española de Enfermedades Lisosomales (FEEL) quien realizó algunas preguntas relacionadas con la posible diferencia de dosificación entre hombres y mujeres ante la ausencia de unas guías o protocolos que marquen la dosis más eficaz para cada género. El tratamiento actual de reemplazo enzimático actualmente lo reciben en España unas 200 personas aunque se estima pueda haber otras doscientas sin diagnosticar.
El tratamiento actual tiene una dosis efectiva recomendada de 1 mg/kg de peso corporal que es administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. La Dra. Torras aseguró que hay algunos clínicos que sugieren la posibilidad de tratar a mitad de dosis a los paciente pero el Dr. Desnick fue tajante y dijo que la investigación hecha sobre animales había demostrado que tan sólo un 1% de la dosis va directa al corazón al igual que otro 1% va al riñón y que si disminuyes la dosis de fármaco no podía ser igual de eficaz nunca, como así había demostrado ya un estudio que tuvo a un grupo de pacientes durante 6 meses a la mitad de su dosis hasta que empezaron a aparecer los síntomas clásicos de la enfermedad.
Otros temas-todos interesantes-fueron planteados por la especialista catalana como la cuestión inmunológica relativa al porcentaje de pacientes que desarrollan anticuerpos, el estado de la investigación en la actualidad o la posible combinación de tratamientos que parece que vienen para un futuro cercano.
¿Hay que incrementar la dosis cuándo el paciente desarrolla anticuerpos al tratamiento?
El doctor manifestó que es normal que haya alguna reacción pero que no interfiere en la eficacia del tratameinto además de ser habitual la tolerancia inmunológica porque decae el nivel de anticuerpos. Lo que es muy infrecuente son las reacciones alergénicas hacia la enzima recombinante.
¿Cuál es el estado actual de la investigación en la fisiopatología de Fabry? ¿es necesario hacer más investigación en este campo?
La Dra. Torres quería saber si era necesaria más investigación básica o buscar genes modificados y el Profesor Desnick apuntó que en todo caso sería deseable una orientación proteómica, la ciencia que correlaciona las proteínas con sus genes y estudiar cómo varia el proteoma en distintas condiciones fisiológicas y patológicas. Su apuesta fue hacia la investigación en el tratamiento.
¿Cuáles son los tratamientos que estaremos aplicando dentro de cinco años?
El Dr. Desnick no se aventura a pronosticar dónde estaremos dentro de media década pero tampoco se mostró muy confiado en la terapia farmacológica de chaperonas como terapia exclusiva por ser proteínas que interfieren en las vías metabólicas y de las que se desconoce sus consecuencias a largo plazo y si, tal vez, en combinación con terapia enzimática de remplazo o incluso en combinación periódica con un inhibidor de sustrato (el concepto de píldora terapéutica que está en estudio actualmente para otras enfermedades lisosomales como Niemann Pick o Gaucher). Ante el fracaso de la terapia génica en humanos (si va mal, no se pueden revertir sus efectos negativos) tiene puestas sus esperanzas en la terapia celular con células madre a raiz de célular de la epidermis o incluso con la introducción de células que son reprogramadas para fijar una mutación hecha con un tratamiento recombinante, a lo mejor ya se ven cosas parecidas en menos de un año a pesar de los inconvenientes regulatorios que puedan surgir por provenir las líneas celulares de distintas personas al no existir la figura del donante universal.
¿Será posible tener algún día un buen biomarcador para Fabry?
El Dr.Desnick mostró una gran confianza con tener próximamente un buen único biomarcador para detectar fácilmente a posibles nuevos casos de Fabry.Hasta ahora se medía la actividad enzimática en plasma pero esto es muy variable en según que condiciones técnicas se haga y tiene unas complejidades importantes. Incluso se aventuró a afirmar que en cuanto el coste de secuenciar el genoma de cada individuo esté por debajo de los $1000, sería la propia administración sanitaria la interesada en realizar todos los análisis para conocer mejor el estado de salud de la población.
¿Qué papel tienen las asociaciones de pacientes?
En la conversación surgió el importante papel que tienen las asociaciones de pacientes y confesó el Dr. Desnick que, según su experiencia, era importante para estas asociaciones contar con alguien verdaderamente implicado y que sea conocido mediáticaticamente para obtener la atención de los medios y también de los políticos como así sucedió en los EEUU con un conocido deportista de fútbol americano cuya hija nació con una grave enfermedad genética y hoy ha logrado que varios estados hayan aprobado un programa de cribado postnatal para esa enfermedad.
Usted ha tratado a casi mil familias de todo el mundo, algunas de ellas durante décadas y por tanto a varias generaciones ¿Qué le han enseñado los pacientes?
“Los pacientes te muestran la enfermedad, ellos me lo han enseñado casi todo, sólo escuchándoles, porque cuando yo empecé a investigar en Fabry apenas había literatura sobre ella. Lamento no haber recogido la historia natural de su enfermedad de una manera más sistemática pues vi a miles de ellos, sin embargo con los años mi investigación ha trascendido los pacientes, está bien ver a muchos pacientes, pero es mejor poder cambiar el curso de su enfermedad”
¿Qué recuerdos tiene de la primera vez que oyó hablar de la enfermedad de Fabry?
El Profesor Desnick recordaba que mientras hacía el doctorado en la década de los 70’ se le pidió hacer una búsqueda bibliográfica sobre una enfermedad concreta para concluir los créditos que necesitaba y le llamó la atención esta patología que se encontró por casualidad al centrar su interés en las enfermedades vinculadas al gen X. Desde entonces ha aportado importantes descubrimientos como así avalan las 13 patentes que tiene registradas. De todos estos hitos, el investigador nos reveló que algunos de los hechos que más reconocimiento internacional le habían aportado y de los que personalmente se sentía más orgulloso eran el éxito logrado secuenciar el gen porque eso abrió la puerta a todo lo demás, como el crear el ratón knockout (también llamado ratón KO, modificado por ingeniería genética para que uno de sus genes esté inactivo) sobre el que se probó el primer fármaco de terapia enzimática de reemplazo llamado Fabrazyme® (algalsidasa beta) –y que fue aprobado como medicamento huérfano hace ya casi diez años, en el 2001–. Purificar la proteína no fue fácil porque apenas había experiencia sobre la terapia recombinante.
Fue sin duda una bonita oportunidad el poder entervistar al mayor experto mundial en este tipo de patologías, las enfermedades lisosomales. Su último mensaje lo dedicó a los pediatras de quienes dijo que eran los primeros que podían ayudar a diagnosticar a los niños cuando estos tienen entre 4 y 8 años y empiezan a mostrar algunos síntomas de la enfermedad de Fabry, para evitar casos donde los chicos entren en tratamiento psicológico o ser ingresados en un psiquiátrico por culpa de sus síntomas como en algunos casos ha pasado desgraciadamente.
Para más información
Irene Tato
Dpto. de comunicación de Genzyme
Teléfono 91 806 29 28
www.genzyme.es
[1] Un descubrimiento hecho mientras estudiaba los efectos de la insulina en el hígado.